病请描述：肝内胆汁淤积引起的黄疸同样表现为直接胆红素升高为主，早期即伴有肝细胞损害引起的黄疸，血清 ALP 和 GGT，ALT，AST 明显升高，是胆汁淤积最具有特征性表现。 引起肝内胆汁淤积性黄疸的病因很多，包括炎症、酒精、药物、免疫、代谢、遗传等多种因素。 本研究中发现 5 例肝内胆汁淤积性黄疸患者有长期大量饮酒病史，由此推测过量酒精摄入损害肝脏细胞可能是发生肝内胆汁淤积性黄疸的重要因素。 AST、ALT 是反映肝细胞损伤的较敏感指标，特别是对急性肝细胞损伤诊断的意义重大。 发生肝内胆汁淤积性黄疸患者术前肝功能正常，术后第 1～3 天即有肝酶明显升高，说明在原有的肝细胞损害基础上，机体对手术的应激反应和麻醉状态都能对肝脏产生很大的影响。 因此通常将这种由于外界因素如激素、药物、手术、麻醉等导致的胆汁淤积，亦称为获得性胆汁淤积，如果未加重视，可能对患者术后恢复产生严重影响。 肝内胆汁淤积性黄疸的临床特点和治疗： 本研究重点分析了 LC 术后肝内胆汁淤积性黄疸和残余结石性（肝外胆汁淤积）黄疸的临床特点，7 例肝内胆汁淤积性黄疸患者，均在术后 1 周（平均 2.6 d）内出现黄疸，同时有明显的肝功能损害。6 例残余结石性黄疸患者在术后 5～21 d（平均 9.5 d）发生黄疸，亦伴有肝功能损害。术后第 3 d 时肝内胆汁淤积性黄疸患者肝酶学指标明显高于残余结石性黄疸患者，术前和术后 7 d 无差异。 二者均表现为以直接胆红素升高为主的黄疸，但是肝内胆汁淤积性黄疸患者肝酶学指标异常和黄疸出现较早，且无明显临床症状，可能与术前潜在的肝功能损害有关。残余结石性黄疸患者肝酶学指标和黄疸出现稍晚，且伴有腹痛发热等临床症状，考虑与肝外胆管代偿性扩张或者残余结石未能导致胆管下端完全梗阻有关。因此 LC 术后早期（1～3 d）出现非胆管损伤性黄疸时，应考虑到肝内胆汁淤积性黄疸的可能性。本研究中明确诊断后均给予保护肝功能、对症治疗，包括 UCDA，还原性谷胱甘肽，SAMe 等药物，1 个月后复查肝酶指标亦恢复正常。 综上所述，我们认为在 LC 术前询问用药史（包括保健品）和饮酒史可为诊断肝内胆汁淤积性黄疸提供关键的线索。术前完善各项相关检查，准确评估手术的难度；术中仔细操作、确切止血；术后避免使用损害肝细胞药物。如果术后早期出现黄疸时，做到心中有数， 应考虑到是肝内胆汁淤积性黄疸的可能，依照诊断流程，除外胆道损伤后，迅速做出正确的诊断，对 LC 术后非胆管损伤性黄疸的治疗及预后有一定的积极作用。 本文选自 田志宏，中国药物与临床 2018 年 10 月第 18 卷第 10 期。
赵刚 2019-11-03阅读量9784
病请描述：作为治疗胆囊良性疾病的首选术式，腹腔镜胆囊切除术（LC）后胆管损伤性黄疸发生率已经逐步下降，非胆管损伤性黄疸的发生却屡见报道。现施行LC 2535例，术后发生黄疸共16例，其中非胆管损伤性黄疸13例（残余结石性黄疸6例，肝内胆汁淤积性黄疸7例），经积极治疗均获治愈，现报告如下。 治疗方法：发生非胆管损伤性黄疸的13例患者，出现黄疸后进行鉴别诊断，定期化验肝功能，同时行MRCP。诊断为胆总管残余结石性黄疸的患者，逆行胰胆管造影（ERCP）下十二指肠乳头切开（EST）术，网篮成功套取结石等。诊断为肝内胆汁淤积性黄疸的患者，均给予保护肝功能、对症治疗，包括熊去氧胆酸（UCDA），还原型谷胱甘肽，S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）等药物。 讨论：有文献报道，LC术后非胆管损伤性黄疸的发生率约0.56％。可再分为外科性黄疸和内科性黄疸两种。外科性黄疸主要为术后胆管内结石残留所引起肝外胆汁淤积，内科性黄疸的原因较为复杂，最多见的是肝内胆汁淤积性黄疸，其发生是由于各种原因导致肝细胞摄取、转运和排泄胆红素障碍，导致血中胆盐、胆红素升高，临床表现与肝外胆汁淤积性黄疸酷似，但其胆道无明显阻塞。 判断非胆管损伤性黄疸类型：首先确立胆汁淤积性黄疸的诊断。根据皮肤巩膜黄染、大便颜色，以及总胆红素、直接胆红素明显增高，ALT、ALP、GGT升高，尿胆红素阳性，尿胆原阴性等，可初步明确存在胆汁淤积性黄疸。其次，区分肝内胆汁淤积与肝外胆汁淤积至关重要，因为两者发病机制及治疗原则上有显著差异，肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管（<15μm，亦称闰管或Hering管）及小叶间胆管（15～100μm）病变或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积；间隔胆管、区域胆管、节段胆管、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积多采用内科治疗，而肝外胆汁淤积常需尽早行外科手术、内镜或介入治疗。 胆管残余结石所致为肝外胆汁淤积性黄疸，主要是因为胆道梗阻导致胆汁排泄障碍所引起，早期以直接胆红素升高为特点，后期因肝细胞损害出现血清AST，ALT，AKP和GGT升高。本研究显示LC术后胆管残余结石性黄疸发生率为0.24％（6/2535），6例胆管残留结石患者术前无发热、黄疸或胰腺炎病史，B超和MRCP未提示胆总管结石或扩张，术前胆红素及肝酶均正常，术后5d AST，ALT，GGT，ALP，TBIL和DBIL开始逐渐升高，其中4例伴有腹痛和发热，立即给予B超检查确定无胆汁渗漏和腹腔积液，再行MRCP明确为胆总管下端结石，采用逆行ERCP下EST术，取出结石，解除胆道梗阻，临床症状消除，保护肝功能治疗1个月后复查肝酶指标正常。 本文选自田志宏，中国药物与临床2018年10月第18卷第10期。
赵刚 2019-10-26阅读量9787
病请描述： 克唑替尼是治疗肺癌ALK基因突变的一线靶向药。ALK基因融合作为非小细胞肺癌的“钻石突变”，一代靶向药耐药后，还有新一代ALK抑制剂不断出现。药物众多也为如何制定合理的序贯治疗方案，以期取得最理想的生存获益提出了挑战。Lung cancer杂志发表一项法国的BRIGALK研究最新结果，看看国外临床中ALK 肺癌患者如何序贯治疗，尤其还有布加替尼如何后劲十足。这项研究成果主要如下: ①这项研究表明了布加替尼对至少两种ALK抑制剂耐药患者的临床活性，布加替尼的中位PFS和OS分别为6.6个月和17.2个月，ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。 ②本研究中最常见的序贯治疗是克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼，和化疗-克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼。但即便将布加替尼放在≥5线的位置，患者也能获益，无进展生存时间也有3.8个月。 ③布加替尼启动时，74.5%的患者存在脑转移。布加替尼耐药后，只有29.4%的患者存在脑转移，证实了布加替尼对ALK 肺癌患者中枢神经系统转移具有较高的疗效。 ④布加替尼耐药后，还可以用劳拉替尼挽救治疗，延长生存期。甚至患者如果出现L1198F的耐药突变，还能从克唑替尼获益。 非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗进入了个体化分子靶向治疗时代。目前临床应用的个体化分子靶向治疗主要针对表皮生长因子受体(EGFR)突变型和间变淋巴瘤激酶(ALK)的融合基因型肺癌。这2种基因变异型的靶向药物显著提高了晚期NSCLC的临床疗效。2007年,日本学者Soda等首次报道从1例62岁吸烟的肺腺癌患者肿瘤组织中扩增出由3926bp组成的DNA片断,编码1059个氨基酸组成的蛋白质,即融合蛋白EMLA-ALK,即棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)与ALK的融合基(EML4-ALK)蛋白,并明确了EML4-ALK融合基因具有致癌性,是肺癌的驱动基因之一。EML4和ALK2个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23带,相隔约10Mb距离。这2个基因片段的倒位融合能够使组织表达新的融合蛋白EML4-ALK,含EMLA的氨基端和ALK的胞内酪氨酸激酶。迄今,已经发现多种融合类型,均为相同的ALK断裂位点与不同EMLA断裂位点之间的融合,其中常见的融合类型为E13:A20和E6a/b:A20,即变体1和3a/b,在NSCLC患者融合类型中分别占33.0%和29.0%。除了EML4外,肺癌中与ALK基因融合的其他基因还包括TFG、KIF5B、KLCI、STRN等。国内外大量的研究数据显示,发生ALK重排的NSCLC患者占3%~7%。 下面回顾一下ALK阳性非小细胞肺癌的第一、第二、第三代靶向治疗药物。 一、ALK阳性非小细胞肺癌的第一代靶向治疗药物 克唑替尼(crizotinib)是一种小分子ATP竞争性抑制剂,对ALK、C-MET和ROS1驱动的肿瘤具有选择性抑制作用。2011年8月26日,美国FDA批准了克唑替尼用于ALKFISH阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,2013年6月,克唑替尼在中国上市。PROFILE1007研究为评估克唑替尼对比培美曲塞或多西他塞二线治疗晚期ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。共入组347例患者,接受克唑替尼和接受化疗患者的客观缓解率(ORR)分别为65%和20%(P<0.001),克唑替尼组的PFS也显著优于化疗组(7.7个月vs.3.0个月)(P PROFIE1014研究为评估一线克唑替尼对比标准化疗治疗晚期ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。共人组343例患者,结果提示克唑替尼组的ORR显著优于化疗组(74%vs.45%)(P<0.001)。克唑替尼组的PFS也显著优于化疗组(10.9个月vs.7.0个月),该研究结果奠定了克唑替尼作为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗地位。 克唑替尼常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、水肿、氨基转移酶升高及疲劳，但通常这些反应的级别为1或2级。PROFILE1014研究中3/4级不良反应中发生率较高的为氨基转移酶升高(14%)及中性粒细胞减少(11%),临床应用中需关注肝功能及血常规的检测。严重不良反应为间质性肺炎,但发生概率低,PROFILE1014发生率约1%,在临床中应用中一旦出现间质性肺炎,需永久停药。克唑替尼推荐起始治疗剂量为250mg,每日2次,口服。治疗过程中,如果出现3或4级不良反应,需1次或多次减少剂量。中国临床肿瘤学会(CSCO)推荐第1次减少剂量200mg,每日2次;第2次减少剂量250mg,每日1次;如果每日1次250mg不能耐受,则永久停药。 另外，有一个失败研究也要关注，ALK-TKI联合免疫治疗，CheckMate370研究是1项Ⅰ/Ⅱ期评估克唑替尼联合Nivolumab即纳武单抗OPDIVO一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的安全性和耐受性研究，结果发现克唑替尼250mg每天2次口服联合Nivolumab240mg每2周1次,5/13(38%)因严重肝毒性而停止联合治疗,其中,有2例患者可能因严重肝毒性而死亡。因此，该研究结果不支持该剂量的克唑替尼联合Nivolumab作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。 二、ALK阳性非小细胞肺癌的第二代靶向治疗药物 （一）艾乐替尼 艾乐替尼(alectinib)是第二代ALK抑制剂,是一种强效的选择性ALK抑制剂,其效力比克唑替尼强10倍。P糖蛋白在血-脑脊液屏障上有典型表达,与克唑替尼和色瑞替尼比较,艾乐替尼不是P-糖蛋白的底物,它能够很好地通过血一脑脊液屏障。 美国FDA已批准艾乐替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。ALEX研究是1项比较艾乐替尼与克唑替尼一线治疗303例ALK阳性晚期NSC的Ⅲ期临床试验。ASCO2018报道了ALEX的最新研究款据,艾乐替尼的中位PFS为34.8个月(17.7个月至未达到),显著优于克唑替尼的10.9个月(9.1个月至12.9个月,HR0.43)。对于基线存在脑转移的患者,艾乐替尼的中位PFS未27.7个月(9.2个月至未达到),克唑替尼为7.4个月(6.6~9.6个月,HR0.35)。相较于克隆替尼,艾乐替尼发生率更高的不良反应包括贫血(20%vs.5%）、肌痛(16% vs.2%)、血胆红素升高(15%vs.1%)、体重增加(10%vs.0)、肌肉骨骼疼痛(7%vs.2%)、光敏反应(5%vs.0),而克唑替尼组发生率更高的不良反应包括恶心（48%vs.4%）、腹泻（45%vs.12%）和呕吐（38%vs.3%),3~5级不良反应艾乐替尼组发生率为41%,而克唑替尼组为50%,其中常见的为实验室指标异常包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、肌酸激酶升高、QT间期延长、血胆红素升高等。 此外,艾乐替尼已获美国FDA批准用于克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。艾乐替尼对L1196M、C1156Y、G1269A、S1206Y。L1152R,、F1174L、1151Tins等ALK激酶区突变引起的克唑替尼耐药有效,对G1202R.Ⅰ1171N、Ⅰ1171S等效果不佳,2项单臂Ⅱ期临床试验(NCT01871805和NCT01801111)提示艾乐替尼治行克唑替尼进展的ALK阳性患者,客观缓解率分别为38%和44%,中位缓解时间分别为7.5个月和11.2个月。对该2项试验颅内转移患者数据进行Pooled分析,基础有可测量颅内病灶的患者,艾乐替尼的颅内客观缓解率为64%,颅内疾病控制率为90.0%,中位缓解时间为10.8个月。可见,艾乐替尼对有无颅内转移的克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者疗效较好。 有一个研究值得关注，ALK-TKI联合免疫治疗，在2018年ASCO上报道了一项Ⅰb期Alectinb联Atezolizumab（阿特朱单抗)治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的安全性和临床疗效结果,研究未发现剂量限制性毒性,治疗相关不良反应(≥10%)包括皮疹、疲劳、便秘、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、肌痛、发热、血碱性磷酸酶升高、腹泻、味觉障碍、恶心和血肌酐磷酸激酶升高。Alectinib联合Altezolizumab的客观缓解率为85.7%，中位PFS为21.7个月（13.1个月至未达到）。可见Alectinib联合Altezolizumab有较好的安全性和疗效。 （二）色瑞替尼 美国FDA已批准第二代ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib，LDK378)作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。色瑞替尼是一种二氨基嘧啶化合物。对ALK酪氮酸激酶的抑制活性是克唑替尼的20倍,可抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R),但对其抑制活性低于ALK激酶的1/50,对MET无抑制活性。 ASCEND-4是1项对比色瑞替尼和化疗一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验。共入组376例患者,接受色瑞替尼治疗189例,化疗组187例。色瑞替尼对比化疗显著延迟患者PFS,分别为16.6个月和8.1个月(P＜0.0001)。色瑞替尼组2年生存率为70.6%,化疗组为58.2%,其中有72%的患者在化疗进展后接受ALK抑制剂的治疗。色瑞替尼的总缓解率也显著高于化疗组(72.5%vs.26.7%)。平均应答时间色瑞替尼为6.1周,e疗组为13.4周。对于脑转移患者,色瑞替尼同样有效。色瑞替尼治疗脑转移的PFS为10.7个月,化疗组为6.7个月。 此外,色瑞替尼已获美国FDA批准用于克唑替尼治行进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。体外实验显示,色瑞替尼对L1196M、G1269A、S1206Y、11171T等ALK激酶区突变引起的耐药具有显著活性,但对C1156Y、G1202R、1151Tins、L1152R、F1174C等引起的耐药活性差。ASCEND-5是一项全球、多中心的色瑞替尼对比二线化疗治疗既往化疗和克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者,色瑞替尼治疗的PFS显著长于化疗(5.4个月vs.1.6个月,P<0.0001)，两者的总缓解率分别为39.1%和6.9%,疾病控制率分别为76.5%和36.2%。对于基有脑转移的患者,色瑞替尼PFS为4.4个月,化疗为1.5个月。因此,色瑞替尼治疗克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC患者优于二线化疗,颇内转移患者也能从色瑞替尼治疗中获益。
王智刚 2019-10-19阅读量1.1万
病请描述：据报道胆囊结石的患病率为10％～15％，其发生的危险因素具有“5F”特征，即女性(female)、肥胖(fatty)、中年(forty)、多产妇(fertile)、家族史(family)。按照胆石成分，胆结石可分为胆固醇结石、胆色素结石、混合性结石，其中胆固醇结石占胆囊结石的70％。国内胆石症的发病情况在20世纪末发生了根本性的转变，目前我国大部分地区胆石类型已从胆色素结石转向胆固醇结石，其转变主要与生活方式及环境因素有关，而与后者相关的疾病还包括代谢综合征、肝硬化、胃肠道功能障碍等，这些疾病的发生与胆囊结石密切相关，不仅具有共同的病理过程，还可能相互促进。 胆囊结石与代谢综合征 代谢综合征是以肥胖、糖代谢异常、血脂异常、高血压等多种疾病或危险因素在个体聚集为特征的一组临床症候群，有学者认为胆囊结石也应归属于代谢综合征的范畴。研究发现，肥胖儿童胆石症患病率随着年龄增长以及BMI的增加而升高。国内古应超等研究发现，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、BMI、收缩压与胆囊结石的发生呈正相关，高密度脂蛋白与胆囊结石发生呈负相关。胆固醇结石与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)具有共同的危险因素(肥胖、2型糖尿病、高血压、高甘油三脂血症、低高密度脂蛋白血症)。据国外报道，NAFLD患者胆石症的患病率达20％，与非脂肪肝人群有明显差异。在对行手术治疗的胆固醇结石患者行肝活组织检查时发现NAFLD比例可达55％。NAFLD与胆石症互为独立危险因素，二者相互促进。 胆囊结石与肝脏疾病 大量的临床报道表明肝硬化患者并发胆结石的发生率明显高于非肝硬化群体，且肝硬化程度越重，肝硬化发生时间越长，门静脉压力越高，脾脏越大，胆囊结石发生率越高，并且肝硬化患者以胆色素及混合性结石为主。国外研究发现，在因肝硬化而接受肝移植的患者中，胆石病的发生率为24％，并且其发病与年龄及性别无关。国内报道，肝硬化并发胆石症发生率为11．22％～17．60％，充分说明肝硬化与胆囊结石具有一定相关性。进一步研究发现，肝硬化患者胆石症发病率升高的因素可以归纳为：(1)胆汁酸、胆红素的代谢紊乱。肝硬化状态下胆汁成分改变，胆汁酸合成减少。胆汁酸减少一方面使胆汁酸池缩小，胆固醇易于形成沉淀而成石；另一方面，胆汁酸量减少，使助溶作用减退，胆汁中非结合胆红素的溶解度减低，易于引起胆红素钙盐的沉淀而成石。(2)脾功能亢进，导致慢性溶血，胆红素产生过多，与胆汁中钙结合形成结石核心。(3)肝硬化患者体内胃肠道激素水平异常，可影响胆囊排空，促进胆石形成。(4)肝脏对雌激素灭活减少、睾酮转化为雌二醇增多以及血浆中性激素结合球蛋白水平增高等因素使非结合胆红素水平增高，有利于胆色素结石形成。雌激素水平增高还可以影响胆囊排空，减少胆汁中胆盐浓度，而使胆固醇易于析出结晶成石。(5)肝脏免疫功能减低，容易造成胆系感染，胆道黏膜充血水肿，缺血坏死脱落，成为结石核心，胆道炎症时胆汁中钙离子含量增多，胆红素钙更容易形成或析出。(6)门静脉高压使胆囊及胆道静脉曲张淤血，胆囊壁黏膜下充血、水肿、增厚，胆囊壁部分纤维化，导致胆囊壁顺应性降低，收缩力减弱，胆囊排空发生障碍。(7)35％-80％的肝硬化患者可出现自主神经病变，自主神经功能障碍引起的胆囊排空过程受损也是导致肝硬化胆结石形成的因素之一。 本文选自：李娟，胆外疾病与胆囊结石相关性的研究进展，临床肝胆病杂志，第32卷第5期。
赵刚 2019-08-18阅读量1.0万
病请描述：根据结石中胆固醇的多少通常可以将其分为三种类型：胆固醇型（胆固醇含量大于70%）、胆色素型（胆固醇含量小于30%）、胆固醇及胆色素混合型（胆固醇含量30%-70%），据统计，临床上超过80%的胆石病为发生于胆囊内的结石，70%-80%的胆囊结石为胆固醇结石。临床及研究发现，脂肪肝、肝硬化、糖尿病、高脂血症、胃切除术后或胃肠吻合手术后、回肠末段疾病、溶血性贫血等疾病都与胆囊结石的形成有关。脂肪肝脂肪肝及胆囊结石是临床上中两种常见病，且两者常合并存在，均被认为是代谢综合征的表现。对2180例国家干部、教师、工人进行研究以分析脂肪肝与胆石病之间的关系，发现胆结石发病率在脂肪肝病人和非脂肪肝间有特别显著的差异。患有脂肪肝的病人常常存在着脂质代谢的异常，磷脂合成减少，胆汁里的胆固醇、磷脂及胆盐间的比例发生失调，一旦胆固醇过多抑或胆盐减少，胆固醇就容易沉积进而形成结石。研究表明非酒精性脂肪肝病的患者可通过胰岛素抵抗、小肠细菌过度生长等多个环节影响胆汁中胆固醇饱和度及胆囊收缩功能，导致胆囊结石形成。肝硬化肝硬化患者中胆囊结石病的发生率约为28.13%-30.8%，肝硬化是胆囊结石的一个危险因素，肝脏的代谢异常和胆囊结石形成之间存在着密切关系。胆结石在失代偿肝硬化病人中的发病率显著高于代偿性肝硬化病人，高龄、女性、家族史、胆囊壁厚≥4毫米、门静脉直径≥13毫米与肝硬化病人合并胆结石显著相关，肝硬化的病人容易患胆囊结石原因仍不明确。其原因可能有：(1)胆汁成分发生改变：肝硬化时，由于肝细胞发生损害，导致肝脏合成的胆汁酸合成酶减少，胆固醇与胆盐的比例上升，使胆固醇发生过饱和而结晶形成结石；（2)胆囊动力异常：许多研究显示肝硬化病人的胆囊收缩功能受损。由于胆囊炎症、充血、水肿，导致胆囊壁增厚，从而引起胆囊收缩性下降，是肝硬化患者合并胆囊结石的一个重要原因。（3）感染：发生肝硬化时，免疫细胞受到损伤，细胞免疫功能下降，肠道细菌可能迁移至胆囊内，从而造成感染，胆道感染是形成结石的一个原因。（4）脾功能亢进：脾脏功能亢进时导致长期的慢性溶血、胆红素生成过多，导致胆汁里游离胆红素的水平升高，从而促进了胆色素结石的发生。（5）雌激素灭活减少：肝脏对雌激素的灭活减少,患者体内的雌二醇水平增高，不仅能减少肝内结合胆红素，也对胆红素的排空有一定的影响，促进胆囊结石的形成。糖尿病2型糖尿病病人中胆囊结石的发病率高达28．7％～32．6％，研究显示：血糖升高组、高脂血症组、有植物神经损伤组显著高于血糖正常组、血脂正常组及未出现植物神经损伤组，并认为2型糖尿病病人胆囊结石的发生与这几个方面的因素有关。有学者认为2型糖尿病病人胆囊结石的发生与胰岛素抵抗有关，也与低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B升高，脂蛋白A1降低有关。本文选自戈冬青等，不同类型胆囊结石患者游离胆汁酸分析初探。
赵刚 2019-03-09阅读量9864
病请描述：原因分析：胆囊结石是一种常见、多发病，发病呈年轻趋势，以50～60岁居多。我国胆囊结石发病率为4.21%～11%，其发病机制与多因素共同参与有关。本研究结果显示，两组文化程度、职业和居住地方面比较有差异。其中结石组中文化程度以初中为主，对照组以本科及以上为主；结石组职业以农民、职员为主，对照组以职员为主；结石组居住地以农村为主，对照组以城市为主。提示受教育程度低人群、农民更易出现胆囊结石。究其原因可能与这类人群缺乏健康饮食行为知识有关，今后应加强其健康饮食知识指导。目前研究显示，胆汁中脂类物质含量增多是胆囊结石的基础，而高脂饮食是导致血脂水平异常的主要原因，BMI、血脂水平与胆囊结石形成密切相关。本研究结果显示，结石组的HDL-C明显低于对照组，载脂蛋白A明显高于对照组。提示高脂血症在一定程度上参与了胆囊结石的形成，加强控制体重、降低血脂相关的健康教育可能利于降低胆囊结石的发生率。 随着国民生活水平的提高，以植物性食品为主。动物性食品为辅的饮食习惯转向以高脂、高胆固醇饮食为主，导致胆固醇类物质摄入过多，引起血液中胆固醇含量增加，致肝脏胆固醇的过度分泌，使胆汁处于过度饱和状态，超出了胆汁中胆酸和磷脂的溶解能力，容易析出结晶形成结石。另一方面，低蛋白饮食与胆囊结石有关，即蛋白质摄入越少，胆囊结石的发生率越高，其原因为低蛋白饮食可使胆汁中葡萄糖醛酸与葡萄糖醛酸内酯分泌量下降，葡萄糖醛酸酶活性升高，将结合胆红素分解为非结合胆红素，从而导致结石形成。结石组进食肥猪肉率明显高于对照组，进食杂粮、牛奶率明显低于对照组。进一步证实了高脂饮食和低蛋白饮食可促进胆囊结石的发生。在饮食行为和生活习惯方面，不规律吃早餐和不定时进餐是胆囊结石的危险因素之一。两组患者在饮食口味油腻、饮食荤素搭配、饮水习惯、早餐习惯、吃饭习惯、吸烟习惯、洗手习惯以及锻炼时间方面比较有差异。其中，结石组中50%的患者饮食口味均以适量油腻为主，对照组为80%；结石组饮食配以肉类占2/3为主，对照组占1/3为主；结石组饮水习惯以很少喝为主，对照组以渴了才喝为主；结石组中50%的患者早餐习惯均以固定为主，对照组为90%；结石组中60%的患者吃饭习惯以定时为主，对照组为95%；结石组中60%的患者无吸烟习惯，对照组为85%；结石组洗手习惯以偶尔为主，对照组以经常为主。此外，体育锻炼可降低胆囊结石发生风险，这与运动后消化系统运动加强，胆汁难以滞留淤积形成结石有关。结石组锻炼时间以0min为主，对照组以0～30min为主。此外，结石组患者每日摄入水量、饮奶量、水果量明显低于对照组，而摄入禽畜量、食油量明显高于对照组。可见，饮食口味油腻、膳食中以肉类为主、摄入蛋白质较少、饮水较少、不定时进餐、吸烟、不洗手以及缺乏运动均为胆囊结石发生的影响因素。综上所述，饮食相关知识缺乏、高脂低蛋白饮食、进餐不规律、少喝水和缺乏运动等因素可能与胆囊结石形成有关。应加大健康教育力度，改变人们的生活观念，增强自我保健意识，合理安排饮食结构，规律进餐，适量运动，以降低胆囊结石发病率。本文选自：廖雪梅等，中华肝脏外科手术学电子杂志2016年
赵刚 2019-02-15阅读量8738
病请描述：胆囊切除术至今已100多年，其作用和疗效得到国内外一致公认。近代大量的临床实践、基础医学研究的发展，尤其影像学和内窥镜的应用，使我们对胆囊疾病的认识有明显提高，也就有必要对胆囊切除后的病理变化进一步探讨，以提高对胆囊疾病的治疗水平。1、胆囊切除术后对胆道功能的影响：(1)胆囊正常功能消失：胆囊具有储存和浓缩胆汁功能，以适应人体集中进食的生活习惯，帮助食物消化和吸收。正常人肝细胞不断分泌胆汁，经胆管储存在胆囊并浓缩约10倍，进餐后胆囊收缩，胆汁大量排入肠道，以利脂肪的消化吸收。胆囊切除后，这种有规律适应消化的功能丧失，非消化期肝细胞分泌的胆汁不能储存，直接持续地缓慢流入肠道，而进食后的消化期胆汁则相对不足，非消化期流人肠道的胆汁不能发挥其作用，影响食物消化。因此，人体必须象缺乏胆囊的鸽、马、鹿等动物，要持续不断地少量进食才能适应功能。这不适宜人类每日三食的进食习惯。若摄入脂肪稍多，胆汁相对不足，将导致脂肪消化、吸收障碍而出现腹泻、脂溶性维生素缺乏等。(2)胆道压力紊乱：胆囊是一种弹性囊状器官，具有调节与维持胆道压力的功能，使胆汁单向流动，防止向肝、胰逆流，起着缓冲作用。胆囊切除后，胆道失去缓冲压力作用，出现胆道功能紊乱：A、胆汁逆流加快。在动物实验中发现，结扎动物胆总管下端，如果不扎胆囊管，血中胆红素24-36小时出现升高。切除胆囊后，血中胆红素24小时内即升高。出现黄疽，说明胆囊具有缓冲胆汁向肝逆流的作用。B、防止胆汁向胰腺逆流。正常胆道最高压力为7cmH20，胰管压力大于7cmH20。目前认为胰管压力比胆管压力高2-3倍，胆囊切除术后胆管压力可超过11cmH20。当胆总管下端阻塞时，胆管压更高，胆汁可逆流入胰腺，引起胰腺自身消化，产生胆源性胰腺炎。C、胆汁排泄功能紊乱。正常肝细胞分泌压为30cmH20，Oddi括约肌收缩压为9-23cmH20。由于胆囊的缓冲作用，可调节胆道压力10-15cmH20，不足以克服Oddi括约肌的压力。因而胆汁可进人胆囊储存，消化期胆囊收缩压可达25cmH20，胆汁即可顺利排入肠道。胆囊切除后，胆管压力直接受肝细胞分泌压影响，高于Oddi括约肌压力，使Oddi括约肌长期开放，胆汁持续不断排泄，也将影响食物的消化吸收。(3)胆酸代谢紊乱：胆囊切除后，消化期胆酸进入肠道不足，非消化期胆酸不断排泄，循环于肝肠之间，因此胆酸循环加快、升高。肝分泌的初级胆酸持续进入肠道和肠道细菌接触可产生较多的次级胆酸(石胆酸和脱氧胆酸)。正常肠内脱氧胆酸占19.9%，胆囊切除后可增加到30.1%，这种物质对肝细胞有一定的损害。另一些学者指出：初级胆酸受细菌作用产生酮胆酸，酮胆酸可使脱氧胆酸生成甲基胆蒽，此物已证明是一种较强致癌物。待续--------本文选自林纬等，实用外科杂志第9卷第10期
赵刚 2018-06-08阅读量9637
病请描述：妊娠期之胆道疾病无论从病因、临床表现、诊断和处理等方面除具有普通胆道疾病的一般特点外，尚具有与妊娠有关的某些特点。现就妊娠期胆石症、急性胆囊炎、胆总管囊肿等有关疾病研究的某些进展进行介绍。 妊娠是胆结石形成的危险因素。妊娠期激素水平的变化引起胆汁淤积。在妊娠初、中3月，由于雌激素对胆道脂类分泌的影响，造成胆固醇呈过饱和状态。同时，妊娠期孕激素的增加使胆囊动力和排空能力减弱。二者的综合作用导致妊娠期胆石症发病率增加。 1、胆囊结石和胆囊炎的临床特点和治疗： 胆绞痛和急性胆囊炎的症状，妊娠与非妊娠患者相似，并且通常由胆管阻塞引起。最常见的症状为腹痛，开始表现为上腹或右上腹痛，随后可能放射至背，右肩岬部或右肩部。胆绞痛常突然发生，并可能持续10余分钟至数小时不等，并常伴有恶心和呕吐。急性胆囊炎通常具有右上腹压痛、发热和心动过速等。实验室检查可见白细胞计数增加，血清淀粉酶、碱性磷酸酶和胆红素水平升高。如无胆总管阻塞，黄疽不常见。 妊娠期和产后胆石症自身的特点为:妊娠期胆石症通常无症状，有症状者大约只占30%，而且产后胆结石有很高的自发清除率，产后第1个月胆囊结石自发清除率约占50%。鉴于此，对这些患者的胆绞痛和小结石应先用熊去氧胆酸治疗，手术应尽可能延期进行。由于在妊娠的初、末3月，患者分别具有自发性流产和早产的最大危险性，因而对该妊娠期急性胆囊炎进行内科治疗优于手术治疗。内科治疗包括静脉补液、鼻胃管引流、止痛和对具有感染或脓毒血症者应用抗生素等。如果胆石症并发胆管炎或胰腺炎，在对胎儿进行适当X线防护的情况下，实行内镜下逆行胰胆管造影括约肌切开术是安全的。手术治疗只适用于那些疾病反复发作，脓毒血症或具有多种并发症的患者。目前研究证实，与内科治疗组相比，在妊娠中3月实行手术治疗是安全的，而且预后更好。目前的推荐治疗是妊娠初3月行内科治疗，妊娠中3月选择性或主要进行手术治疗，妊娠末3月行内科治疗，随后于产后行手术治疗。 2、胆总管结石 妊娠期胆总管结石发病率不详，大约占妊娠期黄疽的7%。由于胆总管结石易并发胆管炎和胰腺炎，因而母亲和胎儿的病死率明显增加。对非妊娠患者来说，内镜下治疗胆总管结石和胰腺炎己被普遍接受。但是，由于人们对胎儿暴露于X线所具有的担心，因而限制了它的应用。但由于技术的不断改进，比如对孕妇的下腹部进行屏蔽和限制X线透视检查时间等。因而就目前研究结果而言，对孕妇实行内镜下括约肌切开术，取石术和支架置人术均是安全的。 3、胆总管囊肿 胆总管囊肿是胆管树的先天性囊肿，大约75%的患者为妇女，70%的患者在10岁前获诊断。胆总管囊肿的经典三联征为:右上腹痛、黄疽和可扣及的肿块。但是大约只有40%的患者具有上述全部特征。而且在妊娠期肿块很难被触及。至成年时代方获诊断的患者，既往 可能具有不明原因的黄疽或腹痛发作史。该病患者在妊娠期可能发生复发性腹痛和黄疽。孕期子宫增大对胆总管的压迫可进一步加重远端胆总管梗阻。超声波可对囊肿作出诊断。妊娠期胆总管囊肿的处理措施尚无定论，对囊肿应进行超声监测以观察其增大情况。囊肿增大时可行囊肿切除术或进行内科引流以解除压迫。有胆管炎时可用抗生素治疗，同时进行内科引流。胆总管囊肿的确定治疗包括囊肿切除、Roux-en-Y肝空肠吻合术或胆总管空肠吻合术。 本文选自程玉林等，医学综述，第5卷第12期.
赵刚 2018-03-23阅读量1.0万
病请描述： 耐药结核病尤其是耐多药结核病(multi－drugresistanttuberculosis，MDR－TB)和广泛耐药结核病(extensivelydrugresistanttuberculosis，XDR－TB)的治疗问题仍然困扰着广大结核病防治工作者。利奈唑胺(linezolid)为噁唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。近年的研究结果表明，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis,MTB)作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性，利奈唑胺治疗MDR－TB和XDR－TB也取得了较为满意的临床疗效。世界卫生组织在耐药结核病相关指南中将利奈唑胺列为抗结核药物，2016年世界卫生组织在"耐药结核病治疗指南"中将其归为MDR－TB的核心治疗药物。目前，在耐药结核病治疗药物十分匮乏的情况下，不得不采用利奈唑胺治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病，难治性MDR－TB和XDR－TB患者病情有望得到控制。 利奈唑胺抗MTB的作用机制为与MTB核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。利奈唑胺的作用靶位点为23SrRNA、核糖体L4和L22、Erm－37甲基转移酶以及WhiB7调节蛋白等。由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药。该药与常用抗结核药物也无交叉耐药。在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。 利奈唑胺治疗MDR－TB和XDR－TB的剂量和疗程：难治性MDR－TB和XDR－TB患者究竟如何服用利奈唑胺。目前，关于利奈唑胺的剂量和疗程尚无统一标准。文献报道利奈唑胺的疗程为1～36个月，剂量为300～1200mg/d。利奈唑胺开始治疗的剂量一般为1200mg/d，4～6周后减量为600mg/d，如出现不良反应还可减为300mg/d，长期应用时患者均能耐受。小剂量(300～600mg/d，在治疗结核病时还没有一个标准剂量)治疗时也可取得良好疗效。减少利奈唑胺的剂量可降低骨髓抑制的发生率，但不能降低神经系统不良反应的发生率。 利奈唑胺的治疗适应证如下。 1．利福平耐药结核病(Rifampicinresistanttuberculosis,RR－TB)：体外药敏试验(drugsusceptibilitytest，DST)结果证实感染的MTB对利福平耐药的结核病，包括利福平单耐药结核病(Rifampicinmono－resistanttuberculosis,RMR－TB)和利福平多耐药结核病(Rifampicinpoly－drugresistanttuberculosis,RPR－TB)。 2．MDR－TB：体外DST结果证实感染的MTB至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病。 3．XDR－TB：体外DST结果证实感染的MTB除对异烟肼和利福平耐药外，同时对任何氟喹诺酮类抗菌药物耐药，以及3种二线注射类药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1种药物耐药的结核病。 4．耐药、重症及难治性TBM：包括RR－TBM、MDR－TBM、XDR－TBM、病原学确诊或临床高度怀疑的重症TBM(明显的意识障碍、持续高热及反复惊厥、顽固性高颅压、脑膜脑炎型、脊髓型)或常规抗结核方案治疗效果不佳的难治性TBM。 利奈唑胺的禁忌证及相对禁忌证如下。 1．禁忌证:(1)对利奈唑胺或本品含有的其他成分过敏者；(2)正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物(如苯乙肼、异卡波肼)的患者，或2周内曾经使用过这类药物的患者。 2．相对禁忌证：考虑到利奈唑胺的常见不良反应，下列情况属于相对禁忌证，需谨慎使用：(1)利奈唑胺有引起骨髓抑制的风险，如果有潜在的骨髓抑制性病变，如造血系统疾病、肿瘤化疗后，或明显的白细胞和血小板减少，或中重度贫血；(2)利奈唑胺可引起视神经炎，患者如果存在视力损害、视物模糊、视野缺损等情况，需经眼科专家评估后方可使用；(3)利奈唑胺尚未在妊娠妇女中进行充分的、严格对照的临床研究，只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才考虑在妊娠妇女应用；利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中，乳汁中的药物浓度与母体的血药浓度相似，利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确，因此，利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女；(4)利奈唑胺有引起血压升高的风险，高血压未控制的患者慎用，若需使用必须进行血压监测；(5)利奈唑胺尚未用于嗜铬细胞瘤、类癌综合征和未经治疗的甲状腺机能亢进患者，因此，这些患者需慎用；(6)利奈唑胺有引起惊厥的报道，有癫痫发作病史的患者需慎用。 利奈唑胺常见不良反应有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、骨髓抑制(血小板减少、贫血、白细胞减少)及周围神经炎和视神经炎。骨髓抑制较严重，甚至威胁生命，减少剂量或停药后可逆。周围神经炎和视神经炎在减少剂量或停药后恢复慢。少见的不良反应有：前庭功能毒性(耳鸣、眩晕)、抑郁、乳酸性酸中毒、腹泻、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常(包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素升高等)、肾功能损害及5－羟色胺综合征等。 最后注意，服用利奈唑胺治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病，制定方案时需经专家组讨论，强调必须联合用药，切忌单独加药。
王智刚 2018-03-02阅读量1.3万
病请描述：胆道感染按发病部位分为胆囊炎及不同部位的胆管炎，根据发病急缓和病程经过又可以分为急性、亚急性和慢性炎症。胆道感染主要是因胆道梗阻、胆汁淤滞造成，其中胆道结石是导致梗阻的最主要原因，反复引起感染又促进了结石的形成，从而更进一步加重了胆道梗阻;而各种急性胆道感染如急性胆囊炎和急性胆管炎临床症状严重，可导致多个脏器功能严重损害甚至衰竭，死亡率较高。1、病因和临床特点胆道感染是胆系结石、胆管肿瘤及其他胆道疾病最常见的并发症，正常情况下胆汁为无菌的体液，细菌侵入和胆道梗阻导致的胆汁淤滞是胆道感染发生的两个重要因素。胆道内的细菌直接或间接来自于肠道，以革兰染色阴性菌为主，阴性菌产生的酶可促进形成不溶性的胆红素，继而导致胆道结石的形成，进一步加重胆道梗阻诱发感染，而反复的胆管炎可以引起胆管的纤维化梗阻，这三者构成了加重上述病变发展的复杂关系。结石是发生胆道感染最主要的原因，因结石引起的急性胆管炎所占比例高达48%。临床所见的急重症胆道感染具有起病急、进展快、并发症多和病死率高的特点，胆道梗阻时胆道内压升高，细菌和毒素可通过毛细血管和淋巴系统进入全身循环，引起严重的脓毒血症，甚至发生感染性休克或多器官功能损害，这是导致良胜胆道疾病病人死亡的主要原因。胆道感染时主要表现为上腹疼痛、高热寒战和黄疽的三联征，严重者伴发感染性休克及神志改变称五联征。肝内胆道梗阻引起的胆道感染则主要以反复的发热寒战为主要症状，可有肝区触叩痛表现，实验室检查血象升高，可有肝功能损害。2、胆道感染的外科处理处理原则在于在急诊期有效的解除胆道梗阻、通畅引流;而在病情相对稳定时期则力求解决胆道感染的病因，外科手术成为其中的一个重要组成部分。2.1胆道感染的非手术引流处理针对急性胆囊管梗阻引起的急性胆囊炎，病人一般条件不能接受手术切除胆囊时，可行经皮穿刺胆囊置管引流术，待感染情况控制后再行胆囊切除。而随着内镜技术的进一步发展，内镜下的十二指肠乳头括约肌切开术(EST)、鼻胆管引流(ENBD)和塑料内支撑管引流(ERBD)以及操作较为简单的经皮肝穿刺胆道引流(PTCD)成为处理胆道感染的重要手段。这些方法既可以有效的解除胆道梗阻、通畅引流，也是同时取得胆汁标本的重要途径，因而在处理一些高龄、一般情况较差或是内科合并症较多暂不宜手术的急性胆管炎病人时，不失为较好的处理措施。相比较而言，EST的优点在于引流的同时可以取出胆道内的结石来解除急性胆道梗阻，但因其为一有创手段，急性重症胆管炎及存在凝血功能障碍的病人则不宜行该法治疗。ENBD则不存在该类禁忌，与ERBD相比后者在观察引流情况上较局限，且无法行胆道冲洗和造影。PTCD则一般作为次选，但针对肝门部以上的胆道梗阻时，在排除病人凝血功能异常等禁忌后应首选该操作行胆道引流减压。另外，也有学者提出胆道冲洗在处理胆道感染上也具有一定作用，包括围手术期胆道感染时经双腔T管或放置的鼻胆管冲洗胆道，可加速含菌胆汁的引流排除，减少术后残石发生，同时适当抗生素液的使用也可以提高胆道内局部的抗菌药物浓度，因而能够取得一定疗效。本文选自蔡秀军等中国实用外科杂志
赵刚 2017-09-22阅读量1.2万